Penghalang darah-otak (Blood Brain Barrier) adalah sistem semipermeabel dan sangat selektif dalam sistem saraf pusat sebagian besar vertebrata, yang memisahkan darah dari cairan ekstraseluler otak. Sistem ini berperan penting dalam mengatur pengangkutan bahan-bahan yang diperlukan untuk fungsi otak, dan juga melindunginya dari zat-zat asing dalam darah yang dapat merusaknya. Dalam tinjauan ini, berbagai sel dan komponen yang mendukung perkembangan dan fungsi penghalang ini, serta berbagai jalur untuk mengangkut berbagai molekul antara darah dan otak. juga membahas aspek-aspek yang menyebabkan disfungsi BBB dan konsekuensi neuropatologisnya, dengan mengidentifikasi beberapa biomarker terpenting yang dapat digunakan sebagai biomarker untuk memprediksi gangguan BBB. Tinjauan komprehensif BBB ini akan membuka jalan bagi penelitian di masa mendatang untuk berfokus pada pengembangan sistem penargetan yang lebih spesifik dalam pengiriman bahan sebagai pendekatan masa depan yang membantu terapi kombinatorial atau nanoterapi untuk menghancurkan atau memodifikasi penghalang ini dalam kondisi patologis seperti tumor otak dan karsinoma sel induk otak.
1. Pendahuluan
Otak manusia memiliki 644 kilometer pembuluh darah yang menyediakan oksigen, energi, metabolit, dan nutrisi ke sel-sel otak sekaligus membuang karbon dioksida dan sisa metabolisme lainnya dari sistem peredaran darah. Otak membutuhkan 20% glukosa dan oksigen tubuh, sementara hanya menyumbang 2% dari total massa tubuh, dan dapat dengan cepat meningkatkan suplai darah dan transfer oksigen ke area aktifnya, suatu mekanisme yang dikenal sebagai neurovascular coupling. Kontrol ini dibantu oleh lapisan penghalang di antarmuka utama antara darah dan jaringan saraf yang disebut blood-brain barrier (BBB) (Gambar 1).
Diagram skematis otak dan pembesaran longitudinal sederhana pada penghalang darah otak
BBB adalah sistem yang dinamis, semipermeabel, dan sangat selektif di pembuluh darah mikro serebral sebagian besar vertebrata. BBB memisahkan aliran darah dari cairan ekstraseluler otak. BBB memainkan peran penting dalam mengatur pengangkutan zat-zat yang diperlukan untuk fungsi otak. Meskipun BBB pada awalnya diyakini ditemukan oleh penelitian Paul Ehrlich, Liddelow membuktikan bahwa ide ini pertama kali diamati oleh Ridley (1653–1708), di mana ia memperhatikan perbedaan permeabilitas lilin lebah dan merkuri dalam jaringan otak dari jaringan lain, dan ia menyebutkan hal ini dalam buku Anatomy of the Brain, yang diterbitkan pada tahun 1695. Setelah itu, Ehrlich, Bield dan Kraus, Lewandowsky, dan Edwin Goldmann melakukan penelitian inovatif tentang permeabilitas berbagai bahan dari darah ke jaringan otak atau sebaliknya, yang menghasilkan penemuan struktur penghalang unik dalam pembuluh mikro otak. BBB menjaga lingkungan otak yang stabil dengan melindunginya dari zat asing dalam darah yang dapat merusaknya. BBB mengendalikan homeostasis melalui pengaturan transportasi molekul ke dalam dan keluar dari sistem saraf pusat dan mencegah sel darah, komponen plasma, dan patogen memasuki otak dengan menciptakan unit neurovaskular (NVU) yang diatur ketat yang mencakup sel endotel, perisit, dan astrosit, yang semuanya bekerja sama untuk menjaga komponen kimia lingkungan saraf agar otak berfungsi normal. Kapiler darah di otak unik dalam dua hal. Pertama, tight junction (TJ), yang merupakan komponen utama penghalang, mengikat sel endotel yang melapisi dinding kapiler ini di sekitar tepinya. Melalui sambungan ini, zat yang larut dalam air dalam darah dicegah melewati sel dan dengan demikian tidak dapat mengakses lingkungan cairan jaringan otak dengan mudah. Kedua, astrosit ujung-ujung mengelilingi pembuluh ini, bertindak sebagai penghalang yang sebagian efektif. BBB membentuk penghalang paraselular serta penghalang transelular yang terdiri dari berbagai transporter dan penghalang enzimatik dalam sitoplasma BMEC yang didukung oleh enzim seperti gamma-glutamil transpeptidase (-GTP) dan alkali fosfatase (ALP) yang mengganggu zat-zat yang tidak dibutuhkan dalam darah yang mengalir melalui otak. Tinjauan ini memberikan gambaran umum tentang struktur dan fungsi BBB dan berbagai jalur untuk mengangkut berbagai molekul antara darah dan otak, serta faktor-faktor yang menyebabkan disfungsi BBB, membahas beberapa biomarker paling signifikan yang dapat digunakan untuk mengantisipasi gangguan BBB.
2. Pembentukan BBB
Karena pertumbuhan BBB chordata dilestarikan secara evolusioner, model hewan dapat menjadi pintu gerbang menuju perkembangan manusia. Pada mamalia, asal mula dan identifikasi BBB dimulai pada interval embrionik awal. Meskipun berfungsi segera setelah terbentuk, sel dewasa seperti neuron bermielin dan astrosit tidak muncul hingga sesaat setelah lahir.
Bukti studi perkembangan menunjukkan bahwa karakteristik BBB dibentuk melalui perkembangan awal SSP, di mana terdapat interaksi terkoordinasi antara sistem vaskular dan saraf untuk pembentukan BBB yang mudah. Selama embriogenesis, otak, seperti setiap organ lainnya, divaskularisasi oleh pleksus vaskular yang mengelilinginya. BBB berasal dari pleksus vaskular perineural (PNVP) yang mengelilingi tabung saraf. Fondasinya berkembang dalam mekanisme multilangkah yang didorong oleh interaksi seluler dalam NVU yang sedang tumbuh dan terkait erat dengan SSP yang sedang berkembang. Itu berarti bahwa pertumbuhan BBB adalah proses kompleks yang melibatkan beberapa sel dan faktor perkembangan yang disekresikannya. Semua sel dalam NVU berpartisipasi dalam pembentukan dan perkembangan BBB.
Vaskulogenesis membentuk PNVP di mesenkim kepala yang menutupi tabung saraf, yang menjadi dasar pertumbuhan BBB. Ketika PNVP terbentuk, mekanisme khusus angiogenesis bertanggung jawab atas pembentukan kapiler BBB dan invasi otak primitif. Pasokan nutrisi yang disediakan oleh pembuluh mikroskopis ini berpartisipasi dalam perkembangan otak melalui reproduksi dan migrasi sel neuroprogenitor dalam tabung saraf. BBB terlihat di berbagai tempat di sepanjang pembuluh darah otak: (I) penghalang yang dibuat oleh sel endotel, (II) penghalang yang dikembangkan oleh epitel arakhnoid avaskular, dan (III) pleksus koroid menciptakan penghalang CSF darah.
3. Struktur BBB
BBB mungkin ada di semua vertebrata dan beberapa invertebrata yang sangat cerdas dengan sistem saraf pusat yang berkembang baik seperti serangga, cumi-cumi, dan gurita. Pertumbuhan BBB sangat penting bagi keberhasilan evolusi otak yang kompleks. BBB terutama terdiri dari sel endotel kapiler, astrosit, dan perisit, serta beberapa elemen lain, seperti neuron, membran dasar, dan mikroglia (Gambar 2), yang berkontribusi terhadap fungsi imunologi. Komponen-komponen ini, yang sering disebut sebagai unit neurovaskular (NVU), menjaga BBB yang sehat untuk menjamin aktivitas sistem saraf pusat yang tepat.
Diagram skematik penampang melintang pada sawar darah-otak yang mengilustrasikan struktur seluler BBB.
4. Fungsi BBB
BBB merupakan proses fisiologis yang bertanggung jawab untuk mengubah permeabilitas kapiler serebral, untuk mencegah beberapa bahan, seperti beberapa obat, memasuki jaringan otak, sekaligus memungkinkan bahan lain masuk dengan bebas. Peran utama BBB adalah menjaga otak dari perubahan konsentrasi ion darah, asam amino, peptida, dan elemen lainnya.
Volume otak harus dipertahankan karena otak terbungkus dalam tengkorak tulang yang keras. BBB memiliki peran penting dalam mekanisme ini, dengan membatasi aliran air dan garam yang tidak terbatas dari aliran darah ke dalam cairan ekstraseluler serebral [66]. Sebaliknya, cairan ekstraseluler di jaringan tubuh lainnya diproduksi oleh kebocoran dari kapiler, tetapi BBB mengeluarkan cairan ekstraseluler otak pada tingkat yang teratur, yang penting untuk menjaga volume otak yang sesuai. Ketika BBB mengalami kebocoran karena cedera atau infeksi, air dan garam memasuki jaringan otak, menyebabkan pembengkakan dan dengan demikian tekanan tinggi di dalam tengkorak; ini bisa berakibat fatal. Dengan demikian, BBB merupakan elemen penting untuk kerja normal otak dan melindunginya dari masalah pembentukan cairan di bagian tubuh lainnya.
5. Transmisi Material melalui BBB
Selain bekerjanya BBB sebagai penghalang transportasi material antara aliran darah dan jaringan otak, ada beberapa jalur berbeda yang ada untuk mentransmisikan peptida dan molekul lain guna menjaga homeostasis otak. Jalur transmisi ini melibatkan transmisi difusi dalam bentuk difusi paraselular dan transelular, transitosis yang dimediasi protein transporter, transitosis yang dimediasi reseptor, transitosis yang dimediasi adsorptif, dan transitosis yang dimediasi sel (Gambar 5).
 |
Diagram skema sel endotel yang membentuk BBB dan hubungannya dengan ujung perivaskular astrosit yang menunjukkan jalur melintasi BBB. (a) Umumnya, tight junction mencegah zat kimia yang larut dalam air menembus. (b) Di sisi lain, luas permukaan membran lipid endotelium yang sangat besar menyediakan jalur difusi yang sangat baik untuk zat yang larut dalam lemak. (c) Protein transporter untuk glukosa, asam amino, basa purin, nukleosida, kolin, dan zat kimia lainnya ditemukan di endotelium. (d) Endositosis dan transitosis yang dimediasi reseptor spesifik mengambil obat dan protein tertentu, seperti insulin dan transferin. (e) Transitosis yang dimediasi adsorptif untuk mengangkut makromolekul dan zat bermuatan ke otak. (f) Jalur transitosis yang dimediasi sel bergantung pada leukosit untuk melewati BBB |
Transpor paraselular adalah pengiriman molekul terlarut melalui area antara dua sel endotel yang berdekatan melalui gradien konsentrasi negatif dari aliran darah ke jaringan otak. Hanya molekul kecil yang larut dalam air yang dapat melewati area paraselular. Modifikasi tight junction telah terbukti meningkatkan difusi paraselular tetapi juga dapat meningkatkan permeabilitas BBB untuk molekul lain yang tidak diinginkan. Selain komponen pasif BBB ini, ada enzim yang melapisi pembuluh otak yang dapat mendegradasi peptida yang tidak diinginkan dan zat kecil lainnya dalam aliran darah saat melewati jaringan otak.
Transpor transelular adalah pergerakan zat terlarut melintasi sel endotel. Agen kecil yang larut dalam lemak, seperti oksigen, karbon dioksida, anestesi, dan alkohol, dapat melintasi BBB melalui cara ini [69]. Selain itu, zat yang larut dalam lemak dapat menyeberang dengan bebas dengan melarutkan diri dalam lipid membran plasma sel endotel mikrovaskular. Pada saat yang sama, terdapat sistem penghalang tambahan untuk menjaga otak dari senyawa yang larut dalam lemak yang berpotensi berbahaya dan dapat menembus langsung keluar dari dinding pembuluh darah. Penghalang ini disebut pompa efluks yang menempel pada molekul dan membawanya ke aliran darah keluar dari jaringan otak.
Agar nutrisi dapat sampai ke otak, molekul harus melewati BBB seperti glukosa untuk menghasilkan energi dan asam amino untuk produksi protein. Agar transportasi ini memungkinkan, kapiler otak memiliki protein pengangkut asli (pembawa), yang membawa agen ini dari aliran darah ke jaringan otak melalui mekanisme transportasi aktif. Selain itu, bahan obat juga dapat menumpang pada protein pengangkut di kapiler otak, sehingga lebih terfokus pada otak, atau menggunakan obat yang membuka BBB. Namun, obat harus diubah agar sesuai dengan karakteristik pengikatan struktural protein pengangkut.
Metode penting lainnya untuk mengantarkan obat melalui BBB adalah dengan menggunakan reseptor permukaan sel, yang dikenal sebagai transitosis yang dimediasi reseptor (RMT) di mana suatu zat menempel pada reseptor dan kemudian keduanya bergabung untuk membuat vesikel intraseluler melalui invaginasi membran. Vesikel-vesikel ini dipisahkan dari membran dan diangkut ke tujuan yang berbeda. Beberapa vesikel kembali ke membran apikal, sementara yang lain diarahkan ke sisi basolateral, tempat mereka bergabung dan mengeluarkan isinya. Komponen endosom dan lisosom yang tersisa didegradasi oleh proses pematangan endosom-lisosom.
Transcytosis yang dimediasi adsorptif (AMT) adalah metode untuk memindahkan makromolekul dan nanopartikel bermuatan melintasi BBB. Teknik AMT memanfaatkan interaksi elektrostatik yang dihasilkan antara transporter obat bermuatan positif dan mikrodomain bermuatan negatif pada membran sel [73]. Namun, teknik transportasi obat AMT adalah prosedur nonspesifik yang dapat mengakibatkan penumpukan obat di organ lain.
Pengangkutan obat melalui BBB juga dapat dilakukan melalui transitosis yang diperantarai sel. Jalur pengangkutan yang diperantarai sel bergantung pada leukosit yang dapat melewati BBB dalam kondisi sehat maupun sakit. Dalam rute ini, obat dibungkus dalam liposom sehingga dapat diserap dengan cepat oleh leukosit dalam aliran darah. Leukosit ini (bersama dengan liposom yang telah diserap berisi obat) menggunakan fitur khasnya berupa diapedesis dan kemotaksis untuk melewati BBB dan bergerak ke lokasi inflamasi di otak.
Pengangkutan sel imun melalui BBB merupakan prosedur dinamis yang memerlukan serangkaian tahap seperti penambatan, penggulungan, perayapan, penangkapan, dan diapedesis melintasi sel-sel EC. Karena infiltrasi sel imun yang terbatas ke dalam otak relatif terhadap jaringan lain dan hubungan sel imun-BBB yang dikontrol ketat, SSP dianggap sebagai wilayah yang diuntungkan oleh imun. Dalam keadaan fisiologis normal, sel mononuklear mencapai otak selama perkembangan janin dan menjadi mikroglia yang efektif secara imunologis. Mereka melewati sitoplasma sel endotel melalui diapedesis, bukan melalui jalur paraselullar yang memerlukan perubahan kompleks sambungan ketat. Meskipun demikian, TJ di antara sel endotel dapat terganggu dalam situasi imunopatologis. Hal ini mungkin disebabkan oleh sitokin dan faktor proinflamasi lainnya. Selain itu, makrofag dan monosit dapat masuk ke otak melalui jalur paraselullar dan transelullar, di mana mereka melengkapi fungsi mikroglia yang ada . Leukosit ini dapat mengembangkan fenotipe mikroglia dalam beberapa keadaan.
Baru-baru ini, nanocarrier telah digunakan untuk mengangkut obat melintasi BBB menurut berbagai strategi, termasuk stabilisasi kimiawi obat dalam aliran darah, penargetan yang dimediasi sel, atau pengiriman yang responsif terhadap rangsangan, tetapi sebagian besar dari mereka tidak memiliki ligan yang ditargetkan, dan beberapa memiliki pemeriksaan klinis yang keliru, yang dapat mengancam integritas BBB dan sel-sel otak.
6. Disfungsi BBB
Disfungsi BBB dapat disebabkan oleh penuaan serta beberapa penyakit neurologis seperti multiple sclerosis, penyakit Alzheimer, stroke, dan epilepsi [82]. Stabilitas BBB dapat terganggu oleh kerusakan atau perubahan patologis berikutnya termasuk reaksi inflamasi, peroksidasi lipid, eksitotoksisitas, cedera yang dimediasi kalsium, dan kelainan metabolik.
Kerusakan BBB patologis menyebabkan dua hasil: (1) peningkatan kebocoran paraselular mediator terlarut ke dalam SSP karena kerusakan tight junction dan (2) peningkatan masuknya limfosit T inflamasi melalui sel endotel otak karena aktivasi molekul adhesi [84]. Penelitian dengan model BBB hewan dan kultur sel dari penyakit ini telah mengidentifikasi beberapa proses molekuler yang menyebabkan perubahan pada BBB. Kerusakan ini dapat mencakup perubahan dalam beberapa fitur BBB termasuk transporter, TJ, transitosis, dan ekspresi gen. Semua itu menyebabkan perubahan sinyal dan infiltrasi imunologis, yang semuanya dapat menyebabkan disregulasi neuronal dan, akhirnya, neurodegenerasi. Selain itu, mekanisme kerusakan BBB meliputi kerusakan langsung pada sel endotel dan permeabilitas BBB yang buruk, yang kemudian menyebabkan gangguan BBB yang ireversibel akibat kematian sel BBB.
Gangguan BBB menyebabkan disregulasi ion, edema, dan neuroinflamasi, yang dapat menyebabkan gangguan fungsi neuron, peningkatan tekanan intrakranial, dan degradasi sel saraf karena memungkinkan pengangkutan molekul yang tidak terkendali dari aliran darah ke jaringan otak. Namun demikian, proses yang mendorong kegagalan BBB, serta keterlibatannya dalam perkembangan, progresi, dan pemulihan penyakit, tidak diketahui dengan baik.
Di sisi lain, disfungsi BBB menyebabkan ekstravasasi cairan intravaskular dan infiltrasi tinggi berbagai jenis sel darah putih ke dalam parenkim otak, yang menyebabkan peradangan otak. Selama peradangan, ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 pada sel endotel meningkat. Selain itu, peningkatan CAM dalam sel endotel meningkatkan kemampuan sel darah putih untuk mengikat molekul adhesi seperti VLA-4 dan LFA-1. Interaksi molekul-molekul adhesi di atas merupakan mekanisme utama bagi sel darah putih untuk melintasi BBB. Pada sel-sel EC, VCAM-1 menjalankan fungsi penting dalam mekanisme adhesi yang memungkinkan limfosit T melintasi BBB. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa sel-sel T menempel pada ligan endotel VCAM-1 pada arteri serebral yang meradang melalui a4-integrin dan bahwa pemblokiran interaksi VCAM-1-a4-integrin menghalangi migrasi limfosit T yang bersirkulasi ke dalam otak.
7 Kesimpulan
Meskipun, pengetahuan yang lebih baik tentang struktur dan fungsi BBB, serta bagaimana malfungsi BBB kemudian dikaitkan dengan penyakit neurologis dapat membantu kita menciptakan teknik diagnostik dan terapi modern yang menargetkan BBB untuk penyakit serius, efektivitas banyak teknologi modern masih belum dipelajari dengan baik atau belum menjalani pemeriksaan klinis. Oleh karena itu, diperlukan lebih banyak penelitian dan tantangan di masa mendatang untuk berfokus pada pengembangan sistem penargetan spesifik dalam pemberian obat sebagai pendekatan masa depan yang membantu dalam kombinasi atau nanoterapi untuk menghancurkan atau memodifikasi penghalang ini dalam kondisi patologis seperti tumor otak dan karsinoma sel induk otak.
sumber:https://onlinelibrary.wiley.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar